Untersuchung zur antiviralen Resistenz von Influenzaviren

Projektleitung: Susanne Duwe

Derzeit sind zur Therapie und Prophylaxe von Influenzainfektionen in Deutschland verschreibungspflichtige Medikamente aus drei Wirkstoffklassen zugelassen:

Der M2-Ionenkanalinhibitor Amantadin aus der Gruppe der Adamantane blockiert die Freisetzung viraler RNA in das Zytoplasma der Wirtszelle. Der Effekt wird bei therapeutischer Dosierung des Wirkstoffes nur bei Influenza A-, jedoch nicht bei Influenza B-Viren erzielt. Die Wirkstoffe aus der Gruppe der Neuraminidaseinhibitoren hemmen selektiv die Neuraminidase von Influenza A- und B-Viren, wodurch die Freisetzung neuer Viren aus infizierten Zellen verhindert wird. Der seit Februar 2021 in Deutschland zugelassene Wirkstoff Baloxavir marboxil hemmt die CAP-abhängige Endonuklease, ein Influenzavirus-spezifisches Enzym im Polymerase-Acidic-Protein (PA), wodurch die Transkription viraler RNA in mRNA und letztendlich die Replikation der Influenzaviren blockiert wird.

Im Nationalen Referenzzentrum für Influenzaviren werden die in Deutschland zirkulierenden Influenzaviren auf ihre Resistenzeigenschaften untersucht und die Entstehung und Verbreitung resistenter Viren überwacht und dokumentiert. Die Auswahl der zu untersuchenden Proben erfolgt repräsentativ für die Gesamtheit der zirkulierenden Influenzaviren hinsichtlich Herkunft, Typ und Subtyp. Die Resistenzbestimmung wird sowohl mit primärem Patientenmaterial als auch mit in Zellkultur isolierten Viren durchgeführt. Die erhobenen Daten werden während der Influenzasaison in den Wochenberichten der AGI publiziert.

Die Untersuchung der Influenza-Genome auf das Vorliegen von molekularen Resistenz-Markern in den therapeutischen Zielproteinen erfolgt zeitnah mit Hilfe von Vollgenomsequenzierung und Pyrosequenzierung.  Zusätzlich zur Sequenzanalyse erfolgt die Untersuchung der Influenza A- und B-Neuraminidasen in einem fluorometrischen Neuraminidase-Inhibitions-Test. Zur phänotypischen Untersuchung der antiviralen Empfindlichkeit von ausgewählten Influenzaviren sind auf Zellkultur basierende Tests etabliert. Die Systeme zur Resistenzbestimmung werden kontinuierlich an die aktuell zirkulierenden Virusvarianten angepasst und gegebenenfalls erweitert.

Die in den letzten Saisons zirkulierenden Influenza A-Viren sind aufgrund eines Polymorphimus an der Aminosäure-Position 31 (S31N) M2-Ionenkanal gegen Amantantadin resistent. Resistenzen gegen die Neuraminidaseinhibitoren Oseltamivir und Zanamivir traten in den letzten Jahren bei Influenza A- und B-Viren nur sehr selten auf. Molekulare Marker, die auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren gegen den PA-Hemmer Baloxavir marboxil hindeuten, wurden nicht detektiert. Zurzeit gibt es keine Hinweise auf eine vom therapeutischen Selektionsdruck unabhängige Entstehung oder auf eine Zirkulation von Influenzaviren, die gegen Neuraminidaseinhibitoren oder Baloxavir marboxil resistent sind.

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