Projekt GÜCCI - Genombasierte Surveillance übertragbarer Colistin- und Carbapenemresistenzen Gram-negativer Infektionserreger

Das Team im Projekt GÜCCI (v.l.n.r.): Prof. Dr. Lothar Kreienbrock (TiHo), Dr. Yvonne Pfeifer (RKI), Dr. Jörg Hans (RUB), Dr. Niels Pfennigwerth (RUB), Dr. Jens Andre Hammerl (BfR), Prof. Dr. Sören Gatermann (RUB), Dr. Katja Hille (TiHo), Prof. Dr. Guido Werner (RKI) (es fehlen: Dr. Bernd Neumann, RKI; Prof. Dr. Annemarie Käsbohrer, BfR)

Infektionen mit mehrfach- und carbapenemresistenten Enterobacterales (E. coli, Klebsiella pneumoniae, u.a.) sind gefürchtete Komplikationen, vor allem bei stationären, schwer kranken und älteren Patienten. Solche Infektionen können mit einer erhöhten Krankheitslast und Mortalität assoziiert sein und lassen zudem kaum therapeutische Alternativen zu. In mindestens der Hälfte der carbapenemresistenten E. coli und K. pneumoniae Isolate wird die Resistenz durch Enzyme, die Carbapenemasen, vermittelt. Die Gene hierfür sind häufig auf übertragbaren Plasmiden lokalisiert, die sowohl klonal (durch Zellteilung) als auch durch Weitergabe der Gene, auch über Spezies- und Gattungsgrenzen hinweg (horizontaler Gentransfer), verbreitet werden.

Das Antibiotikum Colistin ist eine wichtige Therapieoption bei Infektionen mit carbapenemaseproduzierenden Enterobacterales (CPE). Colistin kann im Verlauf einer Therapie seine Wirksamkeit durch die Selektion resistenter Bakterien, aber auch durch einen Erwerb von Resistenzgenen vom mcr-Typ verlieren. Die relevanten und bisher bekannten Gene mcr-1 bis mcr-8 sind zumeist auf Plasmiden lokalisiert, die zwischen Bakterienisolaten verschiedener Spezies und Gattungen übertragbar sind.

In Deutschland liegt das Reservoir der übertragbaren Carbapenemresistenz im Bereich der stationären, humanmedizinischen Versorgung, wo Cluster von Infektionen und Besiedlungen mit CPE epidemisch auftreten. CPE sind in den letzten Jahren vereinzelt in der Nutztierhaltung, bei Hobbytieren, als auch in Lebensmitteln nachgewiesen worden; ebenso gab es Nachweise in Umweltproben.

Das Reservoir der mcr-vermittelten Colistinresistenz liegt in der Nutztierhaltung und ist mit dem Einsatz dieser Substanz assoziiert. Erste Untersuchungen aus Deutschland zeigten eine weite Verbreitung mcr-vermittelter Colistinresistenz in E. coli bei Nutztieren. Demgegenüber gibt es bisher wenige Nachweise mcr-vermittelter Colistinresistenz bei humanen Enterobacterales-Isolaten. Allerdings ist die Erfassung der Colistinresistenz bei klinischen Isolaten aus dem humanen Bereich sehr lückenhaft, denn sie wird meist nur bei gleichzeitig vorliegender Carbapenemresistenz getestet. Zusätzlich treten methodische Schwierigkeiten bei der Erfassung der Resistenz mittels Standardverfahren der mikrobiellen Diagnostik auf.

Die vorliegenden Daten verdeutlichen zum einen die Möglichkeiten der Ausbreitung beider Resistenzen über die Verbreitung resistenter Stämme als auch über horizontalen Gentransfer. Zum anderen zeigt sich die sektorübergreifende Dimension dieses One Health-Problems, wobei der Mangel an koordinierter Untersuchung und Erfassung sowie an zusätzlichen epidemiologischen Informationen zum Verständnis des Resistenztransfers deutlich wird.

Neben der Charakterisierung der Isolate und ihren Resistenzeigenschaften sind die parallel erhobenen, epidemiologischen Informationen von großer Bedeutung. Dies gilt insbesondere für die Rückverfolgung eines Ausbruchsgeschehens. Aber auch bei der Frage nach dem Ursprung eines sporadischen Infektionsgeschehens bzw. Resistenztransfers sind solche Informationen essentiell. Daher erscheint es zwingend erforderlich, dass in der Erfassungsroutine die zu den Proben gehörenden Metadaten über das bisherige Maß (in der Regel Probenquelle, -entnahmeort und –entnahmedatum) erweitert werden. Es ist anzustreben, dass auch hier eine Harmonisierung der Vorgehensweisen (z.B. durch entsprechende Kataloge) vorgenommen wird.

Die Hauptziele von GÜCCI liegen in

1. der Bewertung von komplexen Ausbruchsszenarien mit dem Fokus auf horizontale Resistenzübertragung unter Einbeziehung der Ergebnisse moderner Sequenz-basierter Typisierverfahren,
2. der Ableitung allgemeingültiger Standards und essentieller Voraussetzungen für eine valide Datenauswertung,
3. einer Identifizierung von begünstigenden Faktoren und von Hinderungsgründen für eine zügige Umsetzung dieser;
4. der Entwicklung von Strategien einer Zusammenführung klinisch-epidemiologischer Informationen mit Genomdaten und
5. einem Wissenstransfer in die qualifizierte Fachöffentlichkeit.

In einem sektorübergreifenden Ansatz werden zwei ausgewählte Antibiotikaresistenzen mit sehr hoher Public Health-Relevanz bearbeitet. Es geht zum einen um einen wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn mit unmittelbarem Public Health-Bezug, d.h. konkret um eine bessere Einschätzung des Gefährdungspotenzials

1. mcr-vermittelter Colistinresistenz bei Isolaten von Tieren und Lebensmitteln und deren Bedeutung für human-pathogene Isolate sowie
2. carbapenemaseproduzierender Enterobacterales in Tieren und Lebensmitteln als ein mögliches Reservoir der Resistenzentwicklung bei humanen Isolaten.

Zudem wird mit dem Projekt modellhaft die dringend notwenige Implementierung einer Kerntechnologie für eine genombasierte Erreger- und Resistenzsurveillance in Leitinstitutionen des Public Health und Veterinary Public Health und der epidemiologisch adäquaten Aus- und Bewertung realisiert.

Koordinator: Robert Koch Institut, Abteilung Infektionskrankheiten, Fachgebiet (FG) Nosokomiale Infektionen und Antibiotikaresistenzen, Wernigerode (Prof. Dr. Guido Werner)

Partner 1: Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Abteilung Biologische Sicherheit, FG Epidemiologie, Zoonosen und Antibiotikaresistenz, Berlin

Partner 2: Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Medizinische Mikrobiologie, Nationales Referenzzentrum für Gram-negative Krankenhauserreger, Bochum

Partner 3: Institut für Biometrie, Epidemiologie u. Informationsverarbeitung, StiftungTierärztliche Hochschule Hannover, Hannover

Laufzeit: 2019 – 2021

Geldgeber: Bundesministerium für Gesundheit (BMG)

Ausgewählte Publikationen:

Weber RE, Pietsch M, Frühauf A, Pfeifer Y, Martin M, Luft D, Gatermann S, Pfennigwerth N, Kaase M, Werner G, Fuchs S. IS26-mediated transfer of bla_NDM-1 as the main route of resistance transmission during a polyclonal, multispecies outbreak in a German hospital. Frontiers in Microbiology 2019 Nov 20 (doi: 10.3389/fmicb.2019.02817)

Irrgang A, Tenhagen BA, Pauly N, Schmoger S, Kaesbohrer A, Hammerl JA. Characterization of VIM-1-producing E. coli isolated from a German fattening pig farm by an improved isolation procedure. Front Microbiol 2019 Oct 1;10:2256. (doi: 10.3389/fmicb.2019.02256. eCollection 2019)

Pfennigwerth N, Kaminski A, Korte-Berwanger M, Pfeifer Y, Simon M, Werner G, Jantsch J, Marlinghaus L, Gatermann S. Evaluation of six commercial products for colistin susceptibility testing in Enterobacterales. Clin Microbiol Infect 2019 May 28 (pii: S1198-743X(19)30119-3. doi: 10.1016/j.cmi.2019.03.017)

Becker L, Kaase M, Pfeifer Y, Fuchs S, Reuss A, von Laer A, Abu Sin M, Korte-Berwanger M, Gatermann S, Werner G. Genome-based analysis of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolates from German hospital patients, 2008-2014. Antimicrob Resist Infect Control 2018 May 2;7:62. (doi: 10.1186/s13756-018-0352-y. eCollection 2018)

Hammerl JA, Borowiak M, Schmoger S, Shamoun D, Grobbel M, Malorny B, Tenhagen BA, Käsbohrer A. mcr-5 and a novel mcr-5.2 variant in Escherichia coli isolates from food and food-producing animals, Germany, 2010 to 2017. J Antimicrob Chemother. 2018 May 1;73(5):1433-1435 (doi:10.1093/jac/dky020)

Hille K, Roschanski N, Ruddat I, Woydt J, Hartmann M, Rösler U, Kreienbrock L. Investigation of potential risk factors for the occurrence of Escherichia coli isolates from german fattening pig farms harbouring the mcr-1 colistin resistance gene. Int J Antimicrob AgentsInternational Journal of Antimicrobial Agents. 2018; 51(2): 177-180 (doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.08.007)

Becker L, Fuchs S, Pfeifer Y, Semmler T, Eckmanns T, Korr G, Sissolak D, Friedrichs M, Zill E, Tung M-L, Dohle C, Kaase M, Gatermann S, Rüssmann H, Steglich M, Haller S, Werner G. Whole genome sequence analysis of CTX-M-15-producing Klebsiella isolates allowed dissolving a supposed outbreak scenario and deducing a strain-specific triplex PCR. Frontiers in Microbiology. (2018) 9: 322 (doi: 10.3389/fmicb.2018.00322)

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