Projektleiter: Volker Rickerts und Sebastian Reusch

Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii sind die Erreger der Kryptokokkose, einer systemischen Pilzinfektion von Menschen und Tieren. Diese Pilze können von Bäumen, aus Vogelkot und Erde angezüchtet werden.
Diese Hefepilze werden eingeatmet und können Atemwegsinfektionen verursachen, die oft aufgrund unspezifischer, zeitlich meist limitierter Symptome nicht diagnostiziert werden. Kryptokokken können im Körper persistieren und sich mit dem Blutstrom in allen Organen ausbreiten. Bei Menschen wird die Kryptokokkose meist als Infektion der Hirnhäute diagnostiziert, die unbehandelt in der Regel tödlich verläuft. Betroffen sind vorwiegend Patienten mit HIV-Infektion, seltener Krebs, Diabetes mellitus, chronischen Lungen- und Lebererkrankungen, Transplantatempfänger oder Menschen ohne Grunderkrankung.

Mitverantwortlich für die Aufnahme und Persistenz der Pilze, ihre Verteilung im Körper und damit Erkrankungen sind Virulenzfaktoren, unter anderem die Polysaccharidkapsel dieser Pilze und die Produktion des Zellwandpigments Melanin.

Weltweit werden die meisten Kryptokokkosen des zentralen Nervensystems durch C. neoformans var. grubii (Serotyp A) verursacht. Weltweit werden von erkrankten wenige, nahe verwandte Sequenztypen isoliert (Selb 2019, Cogliati 2019, Ferreira-Paim 2017). Diese Isolate entstammen vermutlich einer genetisch heterogenen Population, die im südlichen Afrika in Assoziation mit Bäumen nachweisbar ist. An der weltweiten Verbreitung von Pilzen dieser Sequenztypen könnten Vögel mitwirken.

In Mitteleuropa werden gehäuft Infektionen durch C. neoformans var. neoformans (Serotyp D) diagnostiziert. Sie können neben Infektionen des zentralen Nervensystems auch bereits nach Verletzungen der Haut lokale Infektionen verursachen, meist bei Patienten ohne Immundefekt. Im Gegensatz zu in Deutschland nachgewiesenen Infektionserregern des Serotyp A sind C. neoformans var. neoformans genetisch diverser und zeichnen sich durch große phänotypische Diversität in Infektionsmodellen aus (Selb 2019, Cogliati 2019, Birkenfeld 2022).

Infektionen durch C. gattii wurden zunächst in tropischen und subtropischen Regionen beobachtet. Änderungen klimatischer Bedingungen werden als Kofaktor für die Etablierung dieser Pilze in temperierten Regionen diskutiert. In Mitteleuropa wurde bislang nur über einzelne autochthone humane Fälle berichtet. Allerdings wurden in Deutschland Infektionen von Tieren durch die Sequenztypen VGI und VGII dokumentiert, und beide wurden aus assoziierten Umweltproben angezüchtet, so dass auch mit autochthonen Infektionen durch C. gattii in Deutschland zu rechnen ist.

Wir setzen molekulare Typisierungsmethoden ein, um die Epidemiologie der Kryptokokkose in Deutschland und die Umweltnischen dieser Pilze zu verstehen als Grundlage präventiver Ansätze.
Wir benutzen Infektionsmodelle um die Virulenz von Isolaten sowie fungale Determinanten für unterschiedliche Krankheitsmanifestationen zu verstehen. Neben alternativen Wirtsmodellen (Galleria mellonella) werden humane 3D Lungen-Organoide und 2D Monolayer respiratorischer Epithelien benutzt um die initiale Interaktion des Körpers mit Kryptokokken zu untersuchen. Zum Einsatz kommen hier gezielt Organoide, welche entweder die oberen (Nase, Luftröhre, Bronchien) oder die unteren Atemwege (Alveolen) in vitro darstellen und so die Erforschung von Pilz-Wirts-Interaktionen in einem menschlichen Zellkulturmodell ermöglichen. Zusätzliche werden Lungen-Organoide anderer Spezies (Maus, Katze, etc.) in einem fortlaufenden Prozess etabliert und bei Bedarf als alternative Kulturmodelle zu Tierversuchen herangezogen um One Health Aspekte zu untersuchen.

Teilprojekte:

• Molekulare Typisierung klinischer Isolate von C. neoformans und C. gattii
• Isolation von C. neoformans und C. gattii aus Umweltproben
• Virulenz von Kryptokokken in Infektionsmodellen